Exigences techniques pour la demande d'essai clinique de phase I

（1） Format et contenu des données

Les documents de candidature pour la demande d'essai clinique de phase I doivent être soumis sous forme de documents papier et de documents électroniques, et les documents électroniques peuvent être soumis sous forme de CD. Le format et le contenu peuvent être triés et soumis selon les exigences du document technique général (CTD) du Comité international de coordination (ICH) sur les exigences techniques pour l'enregistrement des médicaments à usage humain.

（2） INTRODUCTION ET PLAN D'ETUDE GENERAL

L'introduction doit inclure le nom du nouveau médicament, tous les ingrédients actifs, les catégories d'action pharmacologique, la formule structurelle (si connue), la forme posologique, la formulation, la voie d'administration, le but de l'essai clinique, etc. S'il existe une expérience de l'utilisation clinique du médicament expérimental, un bref aperçu devrait être fourni, y compris l'expérience en recherche et en commercialisation dans d'autres pays; Sinon, écrivez"Aucun"sous le titre.

Le plan de recherche global doit résumer la base de conception pour postuler au programme d'essais cliniques, y compris principalement les indications proposées, la population de sujets, le nombre de sujets, le schéma d'administration (dose, intervalle d'administration, durée d'administration, etc.), les méthodes d'évaluation de la sécurité des médicaments, les risques plan de contrôle, etc., et démonstration des risques de toute sécurité (risques importants identifiés, risques potentiels importants, données manquantes importantes, etc.) attendus sur la base des informations existantes.

（3） Manuel de l'enquêteur

Le manuel de l'investigateur est un résumé des études pharmaceutiques, non cliniques et cliniques existantes (le cas échéant) du médicament expérimental au cours de la recherche humaine, visant à fournir aux chercheurs cliniques des informations sur le médicament expérimental afin d'assurer la sécurité du sujet.

Lorsqu'il y a de nouvelles informations importantes, le demandeur doit mettre à jour en temps opportun le manuel de l'investigateur pour inclure un résumé de toutes les informations de recherche importantes sur le médicament à l'étude. Le manuel de l'investigateur mis à jour doit être soumis au Centre d'approbation des médicaments en temps opportun. Le format et le contenu du manuel du chercheur peuvent renvoyer aux chapitres pertinents de l'ICH E6.

Le manuel de l'enquêteur doit comprendre le contenu suivant :

1. Page de garde : comportant le nom du médicament, le nom du demandeur d'enregistrement, la date de réalisation ou de mise à jour et le numéro de version ;

2. Contenu : répertorier tous les titres de premier niveau, les titres de second niveau et les numéros de page correspondants ;

3. Déclaration de confidentialité ;

4. Présentation : introduire les types de médicaments, formuler les indications et les caractéristiques pharmacologiques ;

5. Nom et propriétés physiques et chimiques du nouveau médicament : décrire brièvement le nom, le nom chimique (le cas échéant), le poids moléculaire, la formule moléculaire, la formule développée (le cas échéant), les propriétés physiques et chimiques, la forme posologique, la période de validité temporaire, l'entreposage conditions et précautions d'emploi basées sur les données de stabilité existantes du médicament ;

6. Résultats des études non cliniques

6.1 Effet pharmacologique : il doit inclure les résultats des essais non cliniques terminés utilisés pour indiquer l'efficacité.

6.2 Étude toxicologique : test de pharmacologie de sécurité, test de toxicité à dose unique, test de toxicité à doses répétées, test de toxicité génétique, test de toxicité pour la reproduction, test cancérogène et autres tests de toxicité sont détaillés. Si certaines études n'ont pas été réalisées ou ne nécessitent pas d'être réalisées, les raisons et les fondements doivent être indiqués.

6.3 Étude pharmacocinétique non clinique : elle doit inclure l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion (ADME) des médicaments. Si certaines études n'ont pas été réalisées ou ne nécessitent pas d'être réalisées, les raisons et les fondements doivent être indiqués.

7. Données de recherche clinique ou d'utilisation existantes (le cas échéant) : doivent inclure toutes les informations sur les essais cliniques et les données de la littérature existantes dans le pays ou à l'étranger.

7.1 Pharmacocinétique du corps humain

7.2 Efficacité

7.3 Sécurité

7.4 Liste

8. Autres

S'il n'y a pas d'informations sur l'utilisation de nouveaux médicaments, le demandeur doit fournir les informations qu'il juge pertinentes sur la base du résumé des résultats de recherche non cliniques et cliniques existants : peut inclure une population particulière, des informations sur la sécurité, des avertissements et des précautions, un plan de contrôle des risques , interaction médicamenteuse, surdose de drogue, etc.

9. Références

Protocole d'essai clinique

Le protocole d'essai clinique doit inclure les informations suivantes :

1. Contexte de recherche, décrivez brièvement les indications du médicament et décrivez brièvement les données cliniques existantes sur l'efficacité et l'innocuité du médicament (le cas échéant);

2. Objet du test ;

3. Nombre estimé de sujets à participer ;

4. Description des critères d'inclusion et des critères d'exclusion ;

5. Description du plan d'administration, y compris la durée, la dose initiale, le schéma d'augmentation de la dose et les conditions d'arrêt, le schéma d'administration et la description de la base et de la méthode de détermination de la première dose ;

6. Indicateurs de test, informations détaillées sur les tests pertinents qui sont essentiels à l'évaluation de la sécurité du sujet, tels que les signes vitaux du sujet et la surveillance biochimique sanguine nécessaire ;

7. Principe de jugement de toxicité et norme de suspension d'essai pour la suspension d'étude.

Information sur la recherche pharmaceutique

Avec le développement de la recherche sur les médicaments, la recherche pharmaceutique de nouveaux médicaments a des objectifs de recherche différents à différents stades de recherche. Pour les données de recherche pharmaceutique de la demande de nouveau médicament pour l'étude clinique de phase I, les lois du développement de médicaments doivent être suivies et l'accent doit être mis sur les informations de recherche pharmaceutique liées à la sécurité des sujets de l'étude prévue (telles que le l'analyse par spectrométrie de masse des impuretés basée sur les connaissances existantes, la vérification méthodologique de la spécificité et de la sensibilité des substances apparentées, l'analyse et le contrôle des impuretés génotoxiques potentielles, l'immunogénicité et l'immunotoxicité des nouveaux médicaments biologiques, etc.).

Selon les informations fournies par le service de pharmacie, lorsqu'il y a des inquiétudes concernant des problèmes de sécurité ou que les données sont insuffisantes pour l'évaluation de la sécurité, l'essai clinique doit être reporté. Les motifs de préoccupation peuvent inclure, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :

(1) La structure chimique du nouveau médicament ou les excipients de la préparation ont une toxicité connue ou sont hautement susceptibles d'avoir une toxicité ;

(2) Pendant toute la durée du projet d'essai clinique de phase I prévu pour être mis en œuvre, le nouveau médicament ne peut pas maintenir sa stabilité ;

(3) Les caractéristiques des impuretés du nouveau médicament indiquent une toxicité potentielle, ou les impuretés du nouveau médicament dont la teneur dépasse la limite d'identification ne sont pas entièrement identifiées et leur toxicité potentielle n'est pas évaluée ;

(4) Il existe des problèmes de biosécurité des ingrédients d'origine animale ;

(5) La banque de cellules principale ou la banque de cellules de travail n'a pas été entièrement identifiée.

Le demandeur doit analyser si les informations existantes sur la recherche pharmaceutique montrent un risque humain potentiel, discuter de ces risques potentiels et élaborer les mesures prévues pour contrôler ou surveiller le risque.

Pour les nouveaux médicaments présentant une toxicité biologique, les radionucléides, etc., ou comportant des risques pour la sécurité biologique, les données de recherche pertinentes, les plans de recherche et les mesures de contrôle des risques doivent être fournis conformément aux directives techniques internationales pertinentes.

1. Informations sur la recherche pharmaceutique sur les produits chimiques

Le demandeur de nouveaux médicaments doit analyser et comparer les échantillons destinés à la recherche animale et les échantillons destinés aux tests humains (peuvent être décrits dans une liste). S'il y a des différences, il est nécessaire de discuter de l'impact possible des différences sur la sécurité clinique, afin de fournir un support de sécurité pour le test humain ultérieur.

Pour les produits chimiques candidats à l'étude clinique de phase I, les données de recherche pharmaceutique suivantes doivent être fournies. Dans le même temps, le formulaire récapitulatif des informations sur la recherche pharmaceutique demandées pour l'essai clinique de phase I des produits chimiques doit être résumé et fourni conformément au formulaire ci-joint et soumis par voie électronique.

1.1 Informations API

1.1.1 Fabricant

L'adresse complète du fabricant de l'API (y compris la production et l'inspection) doit être soumise.

1.1.2 Processus de préparation

Les données du processus de préparation de l'API doivent être fournies, y compris le diagramme de flux de réaction, indiquant les réactifs, les solvants et les catalyseurs utilisés dans le processus. Pour le processus de fermentation, la préparation du processus d'extraction, les médicaments à base de polypeptides et d'acides nucléiques à petites molécules, de plus amples informations sur le processus de préparation sont requises. Le processus de stérilisation/stérilisation et les mesures d'assurance de la stérilité doivent être fournis pour les IPA stériles.

1.1.3 Confirmation de structure

La méthode, l'atlas et le bref résumé de l'analyse de la structure utilisés pour la confirmation de la structure doivent être fournis.

1.1.4 Propriétés physiques et chimiques

La forme cristalline, la solubilité, la perméabilité, la taille des particules et d'autres propriétés physiques et chimiques clés de la substance médicamenteuse qui peuvent être liées à la performance de la préparation doivent être indiquées.

Si possible, répertoriez les données de solubilité spécifiques dans différents milieux (tels que différents pH).

1.1.5 Contrôle qualité

Des normes de qualité préliminaires doivent être fournies, indiquant les éléments d'inspection, les limites acceptables, les méthodes d'analyse et les cartes représentatives. Au stade initial du développement du médicament, il n'est pas nécessaire de soumettre des données de validation complètes et complètes des méthodes d'analyse, mais au moins des informations de validation clés telles que la spécificité et la sensibilité des méthodes doivent être fournies.

Un exemple de rapport d'inspection doit être fourni. Fournir des données d'analyse de lots de lots de recherche clés (tels que ceux utilisés pour les études de sécurité, les études de stabilité, les études cliniques, etc.).

Les résultats préliminaires de l'analyse du spectre des impuretés, les stratégies de contrôle des impuretés génotoxiques potentielles et les informations d'analyse doivent être fournis. Reportez-vous aux directives ICH M7 pour étudier et soumettre des rapports.

1.1.6 Stabilité

Les données d'étude de stabilité de l'API doivent être fournies, la méthode d'analyse adoptée doit être répertoriée, les données préliminaires d'échantillons représentatifs et d'autres données d'étude de stabilité à l'appui peuvent être soumises sous forme de tableau, et l'atlas représentatif des éléments clés doit être fourni. Les données de stabilité doivent prouver que les paramètres physicochimiques du nouveau médicament satisfont aux exigences au cours de l'étude clinique prévue. Si le cycle de test prévu est extrêmement court, des données de stabilité de soutien limitées peuvent être fournies. Sur la base de l'assurance de la stabilité du médicament pendant l'essai clinique, accumulez progressivement les données de stabilité pour soutenir le développement clinique ultérieur.

1.1.7 Emballage et stockage

Les matériaux d'emballage en contact direct et les conditions de stockage doivent être répertoriés.

1.2 Informations sur la préparation

1.2.1 Forme posologique et composition du produit

La composition prescrite et le dosage de la préparation doivent être décrits dans une liste, et les composants utilisés dans le processus de préparation mais finalement supprimés doivent également être répertoriés. Les excipients de la préparation doivent répondre aux exigences pharmaceutiques ; Pour les nouveaux excipients qui n'ont pas été utilisés dans des préparations nationales et étrangères, une déclaration connexe doit être faite.

1.2.2 Nom et adresse du fabricant

L'adresse complète du fabricant (y compris la production, l'emballage et l'inspection) de la préparation pour l'essai clinique doit être soumise.

1.2.3 Processus de production et contrôle de processus

Les informations sur le processus de production, y compris l'organigramme du processus, doivent être fournies. Le processus de stérilisation et les mesures d'assurance de la stérilité doivent être fournis pour les préparations stériles ; Une description plus détaillée du processus doit être fournie pour la préparation du processus non conventionnel.

1.2.4 Contrôle qualité

Des normes de qualité préliminaires doivent être fournies. Expliquez la limite acceptable, la méthode d'analyse et la carte représentative des éléments d'inspection. La méthode de déclaration des impuretés peut se référer à ICH Q3A et Q3B. Les éléments de contrôle de la qualité et les méthodes d'analyse appropriés doivent être définis en fonction de la forme posologique et des caractéristiques du produit. Les éléments d'essai qui sont destinés à accumuler des données mais qui ne sont pas utilisés comme conditions de libération des préparations doivent être indiqués.

Au stade initial du développement du médicament, il n'est pas nécessaire de soumettre des données de validation exhaustives et complètes des méthodes d'analyse, mais au moins les informations de validation des éléments clés tels que la spécificité et la sensibilité des méthodes doivent être fournies.

Fournir des rapports d'inspection des lots de recherche clés (tels que ceux utilisés pour la recherche sur la sécurité, la recherche sur la stabilité, la recherche clinique, etc.). Les résultats de la recherche préliminaire sur la voie de dégradation et les produits de dégradation de la préparation doivent être fournis. Reportez-vous à ICH Q3B.

1.2.5 Stabilité

Les données de recherche sur la stabilité de la préparation doivent être fournies, la méthode d'analyse adoptée doit être répertoriée, les données préliminaires d'échantillons représentatifs (tels que des échantillons de recherche toxicologique pharmacologique animale, des échantillons proposés pour des essais cliniques) et d'autres données de recherche sur la stabilité à l'appui doivent être soumises sous forme de tableau. , et l'atlas représentatif des éléments clés doit être fourni. Les données de stabilité doivent prouver que les paramètres physicochimiques de la préparation satisfont aux exigences au cours de l'étude clinique prévue. Si le cycle de test prévu est extrêmement court, des données de stabilité de soutien limitées peuvent être fournies.

1.2.6 Conditions d'emballage et de stockage

Les informations et les conditions de stockage en contact direct avec les matériaux d'emballage doivent être répertoriées.

Pour les matériaux d'emballage de médicaments avec de nouveaux matériaux, de nouvelles structures et de nouvelles utilisations, des informations doivent être fournies et une déclaration connexe doit être faite au besoin.

1.2.7 Autres

Les résultats des tests de stabilité pertinents doivent être fournis pour les préparations qui doivent être utilisées en compatibilité clinique et qui ont des exigences particulières d'utilisation.

1.3 Informations sur le placebo

Si un placebo est requis dans le plan d'essai clinique, la prescription, le processus de production, les informations pertinentes du fabricant, le contrôle qualité, les résultats d'inspection et les autres données de recherche du placebo doivent être fournis.

2. Informations sur la recherche pharmaceutique de produits biologiques

Fournir des données sommaires sur les résultats de la recherche pharmaceutique et expliquer les éléments de contrôle de la qualité dans la norme de qualité proposée qui sont inférieurs aux exigences de base de la Pharmacopée ou aux exigences des directives techniques générales ; Concentrez-vous sur les problèmes difficiles rencontrés dans la recherche pharmaceutique qui nécessitent une attention particulière dans l'examen.

2.1 Matières premières pour la production

2.1.1

Le nom, la source, la norme de qualité, la sécurité et d'autres informations sur les matières premières pour la production doivent être fournis. Les matières premières pour la production doivent être conformes aux exigences pertinentes de la version actuelle de la Pharmacopée de la République populaire de Chine ou de la troisième partie de la Pharmacopée de la République populaire de Chine"Procédures de contrôle de la qualité des matières premières et des excipients pour la production de produits biologiques". Selon le niveau de risque, les pièces justificatives correspondantes et/ou les rapports d'essais de contrôle qualité doivent être fournis.

2.1.2 Établissement et identification de cellules d'ingénierie (bactéries)

Pour la protéine exprimée par la technologie de recombinaison génique, la séquence d'acides aminés doit être fournie. Si le gène cible est modifié ou muté, le demandeur peut faire une description préliminaire basée sur l'impact sur la structure et la fonction du produit. Indiquez le nom, la source, la structure et les caractéristiques génétiques du vecteur d'expression et déterminez la structure du vecteur d'expression recombinant. Indiquez le nom, la source, la sécurité, les caractéristiques de culture, les caractéristiques biologiques (génotype et phénotype), l'historique des générations (y compris le processus de domestication), les résultats de vérification, etc. des cellules hôtes (bactéries) et des cellules modifiées (bactéries) construites, et indiquez si le gène manipulation a été effectuée pour introduire des séquences de gènes étrangers.

2.1.3 Établissement, vérification, préservation et stabilité de génération de la banque de semences

Les données de recherche sur l'établissement, la vérification, la préservation et la stabilité de la banque de semences doivent être fournies.

La banque de semences doit être vérifiée conformément à la pharmacopée chinoise, à la pharmacopée européenne, à la pharmacopée américaine et à d'autres pharmacopées générales internationales, aux exigences pertinentes d'usage général international ou à d'autres normes générales internationales, et le rapport de vérification de la banque de semences doit être fourni pour s'assurer que il n'y a pas de risque de pollution par des facteurs de source interne et externe. La banque de semences établie doit pouvoir soutenir la recherche et le développement ultérieurs.

2.1.4 Sources et normes de qualité des autres matières premières pour la production

Le nom, la source, la norme de qualité, les étapes d'utilisation, etc. des autres matières premières utilisées dans la production doivent être répertoriés sous forme de tableau en fonction du déroulement du processus. Les autres matières premières destinées à la production doivent également être conformes aux exigences pertinentes de la version actuelle de la Pharmacopée de la République populaire de Chine ou de la troisième partie de la Pharmacopée de la République populaire de Chine."Procédures de contrôle de la qualité des matières premières et des excipients pour la production de produits biologiques", être classés selon le niveau de risque et fournir les documents de certification et/ou les rapports d'essais de contrôle qualité correspondants.

2.2 Solution mère

2.2.1 Fabricant

L'adresse complète du fabricant de la solution d'origine (y compris la production et l'inspection) doit être fournie.

2.2.2 Processus de préparation de la solution brute et contrôle du processus

L'organigramme doit être fourni en fonction des étapes du processus, indiquant les paramètres du processus, l'échelle de production, les équipements de production importants, ainsi que les conditions techniques et les paramètres des étapes clés du processus. Pour le processus de purification, le processus de couplage et les autres étapes de traitement spéciales, les conditions techniques et les paramètres adoptés doivent être spécifiés ; Vérifiez les étapes clés du processus d'inactivation/suppression de virus. Les données de recherche sur l'optimisation des paramètres de processus clés doivent être fournies.

2.2.3 Résumé du développement du procédé de préparation de la solution mère

La taille du lot, le temps de production, le lieu de production de chaque lot de solution mère dans le développement du procédé, ainsi que le procédé de production correspondant, l'échelle de production et l'utilisation de l'échantillon (tels que l'étude de la qualité, l'étude pharmacologique et toxicologique, la stabilité du procédé, l'étude de la stabilité, la référence substance/substance de référence, etc.) doivent être répertoriés et les résultats de la vérification doivent être fournis. Effectuer une analyse de comparabilité de la qualité sur des échantillons de recherche pharmacologique et toxicologique animale et des échantillons à utiliser dans les essais cliniques de phase I, afin de fournir un support de sécurité pour les essais humains ultérieurs.

2.3 Préparatifs

2.3.1 Fabricant

Le nom et l'adresse du fabricant de la préparation de l'échantillon pour l'essai clinique doivent être fournis.

2.3.2 Forme posologique et formulation

La forme posologique spécifique doit être décrite et la composition de la prescription du produit à dose unitaire doit être indiquée, le rôle de chaque ingrédient dans la prescription et les normes à mettre en œuvre doivent être décrits. S'il y a un ajout excessif, cela doit être expliqué. Si un solvant spécial est joint, la prescription de solvant spécial doit être répertoriée conformément au tableau ci-dessus. Pour les nouveaux excipients qui n'ont pas été utilisés dans des préparations nationales et étrangères, une déclaration connexe doit être faite